Sindromi Paraneoplatiche
Definizione
Con questo termine intendiamo una serie di sintomi segni e situazioni cliniche di dismetabolismo o compromissione organo-funzionale dovuta dall’azione a distanza del tumore sull’ospite.
Queste azioni ,associate alla neoplasia ,non sembrano avere però nessun rapporto diretto né col tumore primitivo né con le sue metastasi.
Alla base di tutto questo sta la secrezione di ormoni polipeptidici citochine e fattori di crescita da parte del tumore.
Bisogna dire comunque che per avere la sindrome paraneoplastica non è sufficiente solo la produzione di sostanze ma queste devono avere anche un ‘attività biologica. Per esempio alcuni tumori producono il CEA il CA 15.3, CA 125 CA 19.9. l’alfafetoproteine ecc, ma queste non danno una sindrome ma vengono utilizzate come marcatori tumorali
L’incidenza delle sindromi paraneoplastiche è di difficile valutazione o perché misconosciute o perché la sintomatologia viene mascherata dalla malattia fondamentale.
Si ritiene che circa il 20-50 % dei pazienti portatori di neoplasia è candidato a sviluppare una SPnel corso della malattia.
Queste sindromi devono essere distinte da una serie situazioni cliniche che sono di comune riscontro nei pazienti portatori di neoplasia quali:
– Gli effetti dell’invasione diretta del tumore e/o delle sue metastasi.
– La ritenzione idrica da ritenzione metabolica
– Gli effetti collaterali immediati o a distanza da trattamenti specifici come la chemioterapia la radioterapia e l’immunoterapia
Patogenesi
I momenti patogenetici non sono univoci spesso non chiari e a volte ipotizzati.
Fra le ipotesi più accreditate possiamo annoverare le seguenti:
1) Teoria degli abbozzi embrionari
2) Teoria della riattivazione ( derepressione) dell’informazione genica
3) Teoria delle reazioni di tipo immune
4) Teoria della produzione di sostanze biologicamnete attive,
Teoria degli abbozzi embrionari:
teorizza la derivazione delle cellule che producono ormoni ectopici dalla primitiva cresta neurale.
Tali cellule durante la vita fetale migrando attraverso la mucosa intestinale si propagano a tutto l’organismo.
Sono cellule con caratteristiche citologiche , istochimiche ultrastrutturali comuni, ad esse appartengono le cellule del sistema APUD ( Amine Precussor Uptake and Decarboxilation).
Nel corso della trasformazione maligna delle cellule (apudomi) si realizza la iper produzione di peptidi del tipo APUD.
La produzione in eccesso di peptidi normotopica è tipica degli APUDOMI ORTOENDOCRINI come gastrinomi vipomi insulinomi somatostatinomi gluogonomi ecc.
Responsabili della iperincrezione ormonale ectopica sarebbero gli APUDOMI PARAENDOCRINI.
La teoria della riattivazione ( dereprerssione) dell’informazione genica.
Si ritiene che tutte le cellule siano dotate di un corredo genico completo che la renda idonea a produrre tutti i polipetiditi presenti nell’organismo .
Man mano che la cellula va verso la differenziazione da cellula embrionale a cellula specializzata questa perde la capacità ad opera di una inibizione genica di produrre tutti i polipetididi e si specializza a produrre solamente una piccola quantità.
La trasformazione neoplastica fa perdere l’inibizione genica e quindi la cellula ritorna alla produzione di tutti i peptidi.
Tipico di questo meccanismo sono i tumori polmonari che producono ACTH, MSH, AGH, LH, FSH.
La derepressione viene anche indicata per la produzione di ormoni fraudolenti cioe di ormoni simili ma non identici a quelli fisiologici Tali ormoni capaci di impegnare i recettori degli organi bersaglio sono responsabili della ipofunzione della ghiandola che li produce.
Un’altra conseguenza della derepressione può essere anche la produzione di polipeptidi incompleti come per esempio ACTH a 13 aminoacidi al posto dei 20.
Teoria delle reazioni di tipo immune:
Tale teoria si basa sul fatto che le cellule tumorali avendo perso la capacità dell’INIBIZIONE DA CONTATTO invadono e superano la membrana basale riversando il prodotto della loro sintesi negli spazi tissutali provocando reazione antigeniche da parte dell’ospite e conseguenze fenomeni di autoimmunizzazione.
Lo stesso meccanismo è chiamato in causa per spiegare le conseguenze dei contatti proibiti tra cellula normale e cellula tumorale.
E’ nota infatti che l’endotelio dei capillari nella circolazione del tumore è discontinuo e di conseguenza il contatto fra cellule tumorali e cellule sane provocando una reazione immunitaria cellulare :
Teoria della produzione di sostanze biologicamente attive:
Queste sostanze possono essere ormoni, fattori di crescita, prostaglandine, enzimi, immunoglobuline ecc. .
Oppure il tumore può produrre recettori “ ectopici “ o ormoni inattivi che interferiscono bloccando competitivamente i recettori specifici.
Anche la classificazione per la molteplicità dei quadri clinici da un lato ed i meccanismi d’azione dall’altro rendono difficile qualsiasi tipo di classificazione definitiva.
Accanto ad una serie di manifestazioni di ordine generale come l’anoressia, la perdita di peso i disturbi elettrolitici , la febbre , la disprotidemia, e la cachessia volendo rimanere nei limiti di una classificazione non può che essere che clinica.
– Sindromi disendocrine e/o dismetaboliche da produzione ormonale normotopica o ectopica (33%).
– Alterazione della cute e del connettivo (33%).
– Compromissioni neurologiche ,muscolari o miste (16%).
– Disordini ematologici, coagulativi, cardiaci vascolari (!5%).
– Alterazioni composite di organi ed apparati ( gastroenterico, immunopoietico,uropoietico) (15%).
SINDROMI ENDOCRINO METABOLICHE
Sono situazioni cliniche da iperfunzione endocrina provocate da tumori con capacotà di sintesi e secrezione di ormoni o sostanze simil-ormonali.
Per inquadrare queste sindromi nelcapitolo delle Endocrino metaboliche bisogna che non abbiano alcune caratteristiche:
– Produzione ormonale da parte di neoplasie benigne ( ad esempio adenoma delle paratiroidi)
– Increzione ormonale specifica da parte di neoplasie
Classificazione delle Sindromi Endocrino metaboliche
Ipercalcemia
Ipocalcemia
Ipercorticalismo
Sindrome da iperncrezione di ormone antidiuretico
Sindrome da iperincrezione di TSH
Sindrome da iperincrezione di gonadotropina HCG
Osteopatia ipertrofizzante pneumica
Ipoglicemia
Iperincrezione di gastrina
Sindrome da adenomatosi endocrina multipla
Iperincrezione di glucacone
Iperincrezione di peptide intestinale vasoattivo
Sindroma da carcinoide.
Alterzione dei livelli circolanti di calcio
Si manifesta nei pazienti portatori di neoplasia quando l’immissione di calcio nei liquidi extracellulari ( da riassorbimento osseo o dall’assorbimento intestinale) supera la capacità di escrezione renale.
Tipico è l’ipercalcemia in corso di metastasi ossee da carcinoma della mammella.
L’altro meccanismo dell’iper calcemia è quello dovuto alla produzione di fattori circolanti che stimolano il riassorbimento osseo ed aumentano il riassorbimento tubulare del calcio.
Queste sostanze sono il TGF alfa Trasformong Growth Factor e il PTH.
I tumori responsabili di tale meccanismo son i polmonari ,del distretto cervico facciale
SINDROME DA CARCINOIDE
Questa sindrome rientra nel novero delle Sindromi Paraneoplastiche in quanto espressione a distanza di una produzione di sostanze da parte di questo tumore. Questi tumori derivano dalle cellule cromoffani che essendo molto diffuse nell’organismo ne determinano la comparse in vari organi. Tratto gastroenterico in tutta la sua estensione, albero bronchiale, vie biliari, pancreas e ovaio.
I Carcinoidi che derivano dal digiuno colon e retto hanno spesso un comportamento maligno ( danno metastasi ai linfonodi e fegato in una percentuale del 30 50 %. La capacità metastatizzante è direttamente correlata alle dimensioni del tumore ( solamente il 2 % da metastasi se il tomore è inferiore a 1 cm, mentre l’80 % le da al di sopra dei 2 cm.
SINDROMI CARDIOVASCOLARI
Sono sostanzialmente rappresentate da tromboflebite migrante ed endocarditi marantiche.
Il raggruppare in un unico capitolo queste forme è discutibile, in quanto i meccanismi patogentegici sono sostanzialmente di tipo coagulativo il che farebbe pensare ad una più appropriata collocazione tra i disordini ematologici.
I meccanismi patogenetici sono: vedi diapositiva
SINDROMI NEURO MUSCOLARI
Di non rara osservazione nei pazienti portatori di neoplasie sono alterazioni nervose e muscolari che nelle loro estrinsecazioni cliniche hanno in comune solamente la presenza del tumore.Il fatto di accomunarle in una sola classe “ Sindromi Neuromuscolari” sta nel fatto che è molto difficile stabilire quanto in esse vi sia di compromissione neurologica o muscolare.
Va ricordato che solamente una bassa percentuale di casi circa il 15% ha bisogno dell’intervento del neurologo e che la sindrome può essere diagnosticata solamente quando sono state escluse altre possibili diagnosi.
Nervi periferici
Neuropatia sensitiva
Sostenuta da tumori solidi a sviluppo mediastinico si manifesta con disturbi Parestesie vaghe mancanza di sensibilità al viso e agli arti ,algie che possono sfociare in dolori acuti..
Dall’alterazione dei riflessi tendinei si passa all’anestesia degli arti mentre dall’iniziale scoordinamento dei movimenti si può arrivare all’atassia alla paralisi.
Il quadro clinico è sostenuto da quadri anatomopatologico specifici.
Progressiva deplezione cellulare dei gangli e delle radici
Alterazione delle fibre sensitiva con infiltrazione leucocitaria
Demielinizzazione delle radici dei fasci posteriori.
Neuropatia sensitivo motorie
Sono molto più frequenti
Possono comparire in una fase molto precoce e quidi può essere confusa con una polineurite
Oppure in una fase molta avanzata
E’ caratterizzata da una demielinizzazione delle fibre motorie
Dolori di tipo ischialgico acuto con impotenza funzionale
Può beneficiare della terapia del tumore.
Muscoli e giunzioni muscolari
MIOPATIE
Miosite ( carcinoma mammario gastrici polmonari )
Sia che si presenti con interessamento cutaneo (dermatomiosite) che senza ( polimiosite) la sindrome ha come caratteristica l’infiammazione del muscolo con degenerazione necrosi e rigenerazione. I sintomi sono quelli di una progressiva stanchezza muscolare.
I maggiori responsabili sono il tumore mammario i gastrici e i polmonari.ed ha un andamento variabile con spontanee remissioni e recrudescenze.
Stanchezza muscolare e il laboratorio evidenzia un aumento di LDH CPK
Sindrome miastenica Lambert Haton ( Microcitoma e altri tumori in sede toracica)
Questa sindrome è caratterizzata da debolezza dei muscoli prossimali , specialmente quelli del cingolo pelvico. E’ caratterizzata da alterazioni della trasmissione neuromuscolare per blocco delle simapsi.
Normalmente , un nervo stimolato da un potenziale, d’azione rilascia acetilcolina a livello presinaptico, e questo meccanismo richiede la presenza di canali di membrana che regolano il flosso del calcio.In questa sindrome ci sono degli anticopi rivolti contro alcuni canali del calcio che impediscono il rilascio delle molecole di acetilcolina dalle vescicole dove sono immagazzinati.
La miastenia di Lambert Heaton si differenzi dalla miastenia gravis perché:
a) interessa i gruppi prossimali prossimali
b) non coinvolge i muscoli extraoculari e quidi ptosi e diplopia sono assenti.
c) La forza muscolare aumenta nel corso di un esercizio ( al contrario di quanto avviene nella miastenia gravis, dove la forza muscolare diminuisce nel corso di un esercizio)
d) All’elettromiografia , la risposta muscolare aumenta con la stimolazione ripetitiva.
e) La risposta alla neostigmina è scarsa
MIASTENIA GRAVIS
La miastenia gravis paraneoplastica si sviluppa nel 40% dei Timomi . Essa è dovuta alla presenza di anticorpi diretti contro i recettori postsinaptici dell’acetilcolina, con conseguente blocco delle trasmissioni neuromuscolari
Sindromi Dermatologiche e del Tessuto connettivo
Tessuto connettivo
Dermatomiosite : A casa del duplice interessamento della cute e dei muscoli viene inquadrata anche nelle sindromi neuromuscolari.
Essa si accompagna a tumori gastrici mammari ed ovarici .
La clinica riguarda entrambi le componenti :
La cutanea con eruzioni alle mani ,collo e viso di tipo papuloso
La muscolare sotto forma di solori mialgici con segni più o meno evidenti di miopatia.
Anche se la patogenesi non è ancora ben conosciuta si prospetta l’etiologia autoimmune che ha un andamento ciclico alternante con periodi di recrudescenza e periodi remissione
Per la diagnosi è molto utile l’elettromiografia il dosaggio della creatininemia ed in ultima analisi anche la biopsia muscolare.
La sindrome precede la comparsa del tumore e l’asportazione dello stesso può migliorare la sintomatologia ma non guarire la sindrome che spesso ha un esito infausto.
Amiloidosi.
Secondaria a mielosa macroglobulinemia di Waldestrom e ad altre malattie linfoproliferative è dovuta all’accumolo di amiloide nei reni nel fegato nel cuore e nelle strutture muscolari scheletriche .
Si presenta con un quadro clinico di artropati o di neuropatia
Sindromi dermatologiche
Acantosis nigrans
Compare prevalentemente nei tumori del tratto gastroenterico del fegato del pancreas e del polmone.
Si manifesta con iperpigmentazione a chiazze realizzata simmetricamente nelle pliche cutanee al collo ,regione mammaria , crurale bilaterale ed anogenitale.
Ittiosi acqusita
E patognomonica del Linfoma di HD
E sicuramente una sindrome quando compare d’amble in soggetti adulti e si presenta con ipercheratosi atrofia secchezza e desquamazione della cute.
La conoscenza delle SP è importante sotto vari aspetti :
1) la loro comparsa può essere segno precoce di neoplasia che, qualora tempestivamente interpretato ,può portare ad una diagnosi precoce con possibilità di guarigione.
2) La gravità dei sintomi potrebbe simulare una metastatizzazione diffusa.
3) La comparsa della SP potrebbe essere segno di una ripresa della malattia
Purtroppo il riconoscimento delle SP è di difficile riconoscimento